不知道大家有没有感觉，现在的人比起几十年前，好像更“娇贵”了。
这还真不是错觉，从上个世纪至今，人类炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病率的确在增长，而很多学者认为，这与空气、水中的污染物，以及加工食品和食品添加剂的增加有分不开的关系。
说到食品添加剂，其实奇点糕本人不怎么排斥。精制糖和脂质另当别论，为了保持产品外观口感和保质期的添加剂还是比较有必要的，而且它们也都经过了检测，对健康人来说还是安全的不是。
不过对健康人来说如此，但对本来就有一定病理变化的身体来说，可就不一定了。
今日发表在《细胞代谢》杂志上的一篇论文就发现[1]，超级超级常用的两种可食用色素，诱惑红和日落*，居然能在IL-23过表达的小鼠中诱发结肠炎！背后的机制与IFN-γ、CD4+T细胞和两种特定肠菌有关。研究团队来自美国西奈山伊坎医学院。
哎，吃东西，可真是防不胜防啊……
这个研究的起因说起来还有点乌龙的意思。
前面说到自身免疫性疾病，西奈山伊坎医学院这个团队原本做的就是有关其中炎症性肠病（IBD）的研究。
此前已经有一些研究发现，免疫性因子在IBD的发展中有重要的作用，白细胞介素-23（IL-23）就是研究得最好最透彻的了。不仅人类全基因组关联研究发现了IL-23通路与IBD的关系，而且最近的临床研究也显示，针对IL-23的治疗对不同形式的IBD，例如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）都能发挥不错的效果。
但是，纵然有这么多研究成果，但至今还没有研究度确定，IL-23表达的上调能够诱导小鼠的结肠炎。也就是说，IL-23最多只是促进结肠炎发展的因素之一，而非疾病的根本驱动力。
西奈山伊坎医学院团队之前也做过相似的研究，并在年发表了论文。当时他们通过基因工程方法，使用他莫昔芬（TAM）诱导小鼠髓细胞过表达IL-23，但要配合特殊的饮食方案才能诱导小鼠产生结肠炎。
那就很令人好奇了，到底什么鼠粮，这么神奇，吃了居然就发病？
这篇论文最开始就是想要找到小鼠饮食方案中，诱导结肠炎发病的真正成分。但是当研究者们千辛万苦分析之后，发现，真相居然是……用来标记鼠粮中是否有药物的一种食用色素，Red40。
Red40说来陌生，它还有个名字叫做AlluraRed，也就是，诱惑红。诱惑红是世界上使用最多的食用色素之一，年的旧数据显示，诱惑红的年产量超过万公斤。诸位也可以看看手边带色儿的饮料零食，配料表里是不是有诱惑红。
看完论文不由得去逛了个超市，不光有诱惑红还有落日*呢
虽然单独给小鼠诱惑红，或单独让小鼠过表达IL-23，都不会诱发结肠炎，但当这两样一起出现，小鼠立刻出现了严重的肠道炎症，盲肠和结肠均表现出明显的白细胞浸润、隐窝丢失、上皮损伤和溃疡。
鉴于诱惑红使用得超级广泛，研究者还特意测试了两种含有诱惑红的人类的食物，Kool-Aid和Pedialyte。奇点糕去搜索了一下，这是两种电解质水冲剂，也就是饮料粉。
结果自然，它们同样能够诱导IL-23过表达小鼠的结肠炎。后续的分析还发现，这中间，CD4+T细胞发挥了非常重要的作用，在IL-23驱动下CD4+T表达的IFN-γ是关键。
诱惑红+IL-23，在第56天可以观察到显著的结肠炎病理
其实这个研究结果还有点令人惊奇的，因为诱惑红出现的时间不短了，经过广泛的安全性测试，一直也没有研究发现它存在细胞*性、致癌性或者诱导基因突变的能力。而人类吃了这么多年诱惑红，也没有发现会导致结肠炎什么的。
研究者脑子里浮现了一个免疫学概念——是不是耐受了？
当研究者尝试替换IL-23和诱惑红出现的顺序，也就是先让小鼠吃诱惑红，再诱导IL-23的表达，此时小鼠就并不会发生结肠炎了。
如果把先吃诱惑红的小鼠的CD4+T移植给IL-23过表达小鼠，那么它们再吃诱惑红也不会发生结肠炎；反之，移植了对照组小鼠的CD4+T细胞的已经吃过诱惑红的小鼠，还是能够在后续的实验中诱发严重结肠炎。
看来，的确是有一个“耐受”的过程。
CD4+T细胞是诱惑红作用的关键
CD4+T细胞表达的诸多细胞因子中，IFN-γ是病理的核心
下一步，就是寻找现象背后的机制了。
既然是“食用”，故事又发生在肠道，很难不让人怀疑肠道微生物在其中也掺和了一脚。果然，在无菌（GF）小鼠中，就不会发生IL-23+诱惑红=结肠炎的现象，可见肠菌真的有作用。
接下来就是想着法儿筛选特定肠菌了。研究者先是通过抗生素大致确定了范围，再用测序寻找比较“活跃”的菌群，最后再与诱惑红代谢有关的肠菌数据库对比，最终确定了两种肠菌，卵形拟杆菌（Bacteroidesovatus）和粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）是诱惑红“使坏”的关键。
在肠菌的作用下，诱惑红代谢产生的1-氨基-2萘酚-6磺酸钠盐（ANSA-Na）才是更直接的搞怪者。不过ANSA-Na单独作用也不能成事，还是要有肠菌在，这背后又是什么故事，就暂时不知道了。
ANSA-Na是真正的“黑手”
由于ANSA-Na诞生于诱惑红中的偶氮结构，研究者怀疑其他偶氮色素也存在促进结肠炎的作用，于是又测试了另外一种食用色素Yellow6，即落日*。结果你们都懂的。非偶氮色素赤藓红（Red3）和亮蓝（Blue1）就不会导致IL-23过表达小鼠发生结肠炎。
不过这项研究毕竟是在小鼠中进行的，是否对人类也有同样的机制还不清楚。只能说，自身免疫性疾病可真难搞，免疫可真复杂，以及肠菌管得也太多了……
参考资料：
[1]