摘要：吻合口漏是结直肠外科术后最为严重的并发症之一，随着外科技术的飞速发展，其发生率并未因此而下降。本文根据文献报道和临床实践经验，总结分析了当前吻合口漏的临床诊疗现状、相关研究成果以及存在的问题。目前临床上尚缺乏有关吻合口漏诊断的标准共识，使得不同地区之间对于吻合口漏的诊断存在较大差异；通过当前的吻合口漏相关危险因素分析及术前评分系统尚不能对术后吻合口漏的发生做出准确可靠的预测和评估，而且仍缺乏基于循证医学证据的处理方式。临床上对于如何预防吻合口漏存在诸多争议，比如是否行预防性造口、术中充气试验阳性患者采用何种补救措施、吻合口如何缝合、是否使用蛋白胶加固等，都需要更多的循证医学证据支持。目前，对于吻合口漏的诊断时间较为滞后，为避免二次手术，早期诊断是重点。通过检测吻合口局部指标，有可能在早期阶段发现吻合口漏，但相关研究还需经过大量临床试验对其效果加以验证。此外，吻合口漏发生的病理生理机制尚未完全清楚，有待更加深入的临床探索。
吻合口漏仍然是结直肠外科术后很常见并且严重影响患者术后康复的并发症。吻合口漏的发生会大大延长患者的住院时间，并大量增加医疗开支。但更为重要的是，它直接威胁患者的生命。有研究报道，目前直肠低位前切除术后1/3的患者死亡与吻合口漏的发生有关。但即便能够及时治疗免于死亡等极端情况，吻合口漏也同样会长期影响患者出院后的生活质量；甚至可能增加术后肿瘤局部复发风险。当然，其影响局部复发的具体机制目前尚不明确、有待揭示。相较于近几十年来我们对于原发病治疗方面所取得的丰硕成果，吻合口漏的发生率并没有因外科学技术的飞速发展而下降。在当今个体化医疗、精准医疗的浪潮下，对结直肠外科的要求已远不止于原发病本身的治疗。如何提高患者围手术期安全、在获得良好原发病治疗的同时提高患者术后的生活质量，已经日益成为结直肠外科的研究热点。本文结合近些年来这一领域的最新研究进展和临床工作经验，谈谈对当前结直肠术后吻合口漏研究的看法。
01吻合口漏的发生率比印象中多
尽管吻合口漏在不少医生的印象中并不是一个常见的并发症，但从文献所报道的数据来看，实际漏的发生率要远高于"印象"。Snijders等的荟萃分析显示，直肠癌低位前切除术后吻合口漏发生率高达9%。就目前国内以及日本等亚洲国家所报道的数据来看，似乎亚洲国家所报道的吻合口漏发生率要低于西方。这一现象可能由以下多方面因素所造成。
首先，在世界范围内，对于术后吻合口漏的诊断标准尚未达成共识。从Snijders等的研究中我们不难发现，实际上各个不同研究所报道的吻合口漏发生率变化极大：低至3%；高达24%。很多临床工作中对吻合口漏的诊断主要依赖于二次手术或引流液中有粪水引出。考虑医院并不会常规对术后有腹部症状的患者进行CT检查，因此，我们可以推测，诊断标准的差异势必会导致发生率的巨大差异。目前，针对结直肠术后吻合口漏的诊断缺乏公认、统一的标准，给相关研究造成了很大的困难。尽管年国际直肠癌研究组（InternationalStudyGroupofRectalCancer，ISREC）曾给出过"专家共识"，建议根据严重程度将吻合口漏分为3级：A：无需特殊干预的吻合口漏；B：需严密监测并予以相应保守治疗的吻合口漏；C：需再次手术的吻合口漏。但就实际情况而言，其应用情况并不理想。
其次，我们通过与荷兰吻合口漏工作小组的合作研究发现，实际上中西方外科医生对于吻合口漏的认识也存在较明显的差异。具体而言，尽管对于较严重的吻合口漏的诊断和干预双方有着较好的共识，但从我们的调研数据来看，我国外科医生对于早期吻合口漏的诊断可能要少于荷兰同道，而这也可能进一步导致了中西方吻合口漏汇报率的差异。
此外，由于超重、糖尿病、心血管疾病等基础疾病的发病率在西方国家更高，使得西方患者发生吻合口漏的危险因素要多于亚洲患者。除此之外，由于语言等因素，很多亚洲国家所报道的吻合口漏发生率文献并非英文，因此也会给很多利用英文统计的文章带来一定影响。
02
吻合口漏的预测难度大
为了减少术后吻合口漏及其可能造成的不良事件的发生，准确的术前评估以及相应治疗措施的制定十分重要。目前已经有多项因素被认为可增加术后吻合口漏发生率，包括：男性、抽烟酗酒、肥胖、美国麻醉师协会（ASA）评分高、低位吻合、晚期癌症手术、急诊手术、大量失血、长时间手术以及术前使用激素等。但稍加分析就能发现，实际上绝大多数患者都会有一个或几个上述的危险因素存在，因此，仅仅罗列危险因素未必能够给我们临床工作带来实际效用。但针对这类型的研究，存在着一个更棘手的问题：这些危险因素以及相应术前评分系统尽管能够在一定程度上预测手术或者吻合口漏的风险高低，但大多数研究并没有真正给出相应的处理方式。目前在临床上，当遇到有多个危险因素的患者时，是否继续手术或者是否改变手术方案，并没有直接相应的临床证据予以支持。
03
吻合口漏的预防仍需良策
术前评估能够在一定程度上选择出具有危险因素的患者，但如果手术本身仍需要进行的话，如何通过围手术期的相应干预来减少吻合口漏的发生则显得更为重要。
临床上不少医生为了防止术后吻合口漏的发生会积极地进行预防性肠造口。尽管很多研究分析支持其能够有效降低或至少降低有临床表现的吻合口漏发生率，但也有一些研究数据并不支持这样的结论。从我国胃肠联盟的数据来看，各中心在预防性造口的实际操作上也存在不少差异，一些中心常规进行造口。而这样的操作在临床上务必谨慎，因为造口本身就意味着二次手术（造口还纳），其也无可避免地会给患者带来生活上的困扰，特别是针对很大比例的未进行还纳术的患者，造口将会严重影响患者的生活质量。因此，预防性造口并不适用于所有患者。
临床上常采用的术中预防吻合口漏发生的措施还包括术中充气试验。而我们的荟萃分析却意外发现，结直肠充气试验并没能有效降低临床吻合口漏的发生率。当然，这并不意味着我们应当放弃充气试验。相反，我们的进一步研究分析发现，充气试验阳性患者的临床吻合口漏发生率显著高于充气试验阴性的患者。这从侧面揭示了为何进行充气试验本身并未能有效降低吻合口漏发生率，是因为目前我们的修补手段效果欠佳。
实际上，针对充气试验阳性的病例，我们常采用的修补手段从简单地加固缝合、到重新吻合、乃至临时性造口都广泛存在。目前的研究结果尽管还不能明确指出何种处理才是最为有效的，但Slieker等的系统综述曾指出，双层缝合并没有较单层缝合获得更低的吻合口漏发生率。提示单纯的吻合口加固也不能有效降低充气试验阳性患者的吻合口漏发生风险。近期的一些研究也支持这一结论。
针对吻合方式，除了对内翻缝合优于外翻缝合早有定论之外，目前的临床证据普遍支持无论是单层缝合对比双层缝合，亦或是手工缝合对比器械缝合，在吻合口漏的发生率上，均未见明显差异。曾有回顾性研究分析提示，器械吻合可能导致更多吻合口漏发生率。但该研究仍存在较大缺陷。基于此争议，可以作为后续分析研究的一个重点。
除了吻合方式，临床上已经有不少研究使用蛋白胶加固结直肠吻合口。综合分析这些研究的结果我们发现，实际上蛋白胶对预防结直肠吻合口漏并没有确切效果。考虑到其高昂的价格，术中应当慎重考虑使用该类产品。与之相反的是，氰基丙烯酸盐粘合剂在我们研究小组的一系列研究中却表现出异常优秀的理化特性，能够在显著增加吻合口生物力学强度的同时达到很好的抑菌效果，并且术后的炎性反应和异物排斥反应极小。而此类研究尚处于实验室研究状态，虽然已经在猪模型上取得了非常不错的结果，但真正的临床应用还需待时日。
04
吻合口漏的早期诊断是重点
研究显示，约有一半被诊断为吻合口漏的患者需要通过手术来治疗。从这一数据来看，我们对吻合口漏的诊断并不令人满意，很多吻合口漏都没能够被尽早诊断出来。从上文我们不难发现，临床上真正能够有效减少术后吻合口漏发生率的方法少之又少，我们更为迫切地需要一种能够及时准确诊断吻合口漏的新方法。
吻合口漏通常要等到术后5~8d才能被临床发现并诊断，且有可能需更长的时间。临床上，我们通常通过引流液性质的改变并结合腹痛、发热等症状和白细胞计数以及C反应蛋白等变化来判断患者是否出现吻合口漏。在一些情况下，CT或其他影像学检查会被用于诊断吻合口漏及评估二次手术必要性。但传统的诊断吻合口漏的方法存在诸多缺陷。胃肠道术后发热、白细胞升高及C反应蛋白升高等一系列表现即便是在术后无并发症的患者中也十分常见。降钙素原的变化也存在着类似的问题。
由于吻合口漏的发生是一个动态过程，吻合口局部的指标变化（如吻合口周围感染、缺血）要比常规影像学或血清学变化更早出现。实时监测等新检测手段或许能够实现更为有效的早期诊断。Daams等[39]曾总结了目前临床所使用的吻合口漏检测手段，常用的早期诊断吻合口漏的办法主要集中在局部吻合口环境指标的检测，包括腹腔引流液及其细菌分析、理化指标分析（酸碱度）以及乳酸含量分析等。一些研究也试图通过测量术中或术后吻合口的灌注情况来预测或监测吻合口愈合情况。目前商业用的术中灌注检测仪已经投入临床使用，但其是否真正能够准确预测术后吻合口漏的发生，还需要足够的临床证据。这也正是我们团队目前的重要研究方向之一。
05
吻合口漏的发生机制研究仍需时日
目前，针对吻合口漏的机制发生研究并不容易，其病理生理机制也尚不完全清楚。无论从临床经验或是从动物模型来看，消化道重建相关手术操作与部分吻合口漏的发生密切相关。但手术操作并不是导致漏的全部原因。实际上在很长的一段时间里，全世界的研究人员并没能够找到真正合适的动物模型。主要原因是：如果模型吻合口漏的发生率太高，则可能其并不能真正反映吻合口漏的发生机制；而如果发生率太低，则缺乏可操作性。这些现实在一定程度上也限制了相关研究的开展。
世界上第一个经过验证的结直肠吻合口漏的小鼠模型来自于荷兰鹿特丹Lange的研究团队。Komen等将小鼠大肠切断后进行了不充分缝合（间断缝合5针），术后7d小鼠中约有50%发生了吻合口漏。后续笔者在该研究组学习期间结合前期研究结果，建立了首个吻合口漏大鼠模型。与小鼠模型不同的是，在大鼠模型中我们模拟人类结直肠手术进行了大鼠部分结肠切除术。该操作在一般情况下即可诱导一定比例的吻合口漏，如在此基础上进行内翻不充分缝合或合并，则可诱导出接近于50%的吻合口漏发生率。吻合口开裂、吻合口周围脓肿以及腹膜炎在两个模型中都能被观察到。该研究小组同样从该模型上衍生出了多个肠吻合口漏的其他模型，包括：污染吻合口模型、缺血吻合口模型以及炎性肠病吻合口漏模型，并通过对这些模型的研究分析，对吻合口漏的发病机制有了一定了解，提出假说认为："肠管内外沟通"、"吻合口感染"以及"愈合障碍"三大主要因素共同交互影响，参与了吻合口漏的发生和发展。
此外，我们认识到腹腔局部微环境的改变在吻合口漏中的作用同样不可忽视。近年来，大量证据表明，巨噬细胞在组织愈合、维持组织微环境稳态中发挥着重要作用，在吻合口漏的发生过程中可能扮演着重要角色。巨噬细胞参与吻合口组织愈合并能调控吻合口局部微环境，其异常激活极化与吻合口漏的发生有关。巨噬细胞不同亚群及其合成分泌的细胞因子和炎性介质可反映吻合口愈合情况，当吻合口局部M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞的比例失衡时，促炎性细胞因子表达上调，抗炎性细胞因子表达受抑制，则提示组织局部愈合异常，有发生吻合口漏的风险，因此，分析检测吻合口局部相关因子，如白介素（IL）-1β、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α以及基质金属蛋白酶（MMP）等具有极大的临床应用价值。而我们团队也正在此方向进行临床探索。
06
总结
目前，吻合口漏仍是结直肠术后最严重的短期并发症。临床上仍缺乏有关吻合口漏诊断的标准，如何预防吻合口漏的发生并能在早期阶段对其进行诊断，仍是当下亟待解决的两大难题。对吻合口局部指标进行监测有助于了解吻合口愈合情况，有可能在早期发现吻合口漏，但仍需经进一步临床验证。而对于吻合口漏发生机制的进一步研究或许是实现其防诊治的新突破。
本文刊于：中华胃肠外科杂志,,21(4):-
作者：吴舟桥石晋瑶李子禹季加孚