肝脏是最常见的肠癌转移灶，肝脏部分切除和辅助化疗能提高患者生存期，但是目前临床上缺乏手段判断哪些患者有何程度的获益。术后的肿瘤游离DNA（ctDNA）分析可以评估微小残留病灶（MRD），并用于预测疾病预后状况和化疗有效性。医院徐瑞华院长、李宇红教授团队和深圳海普洛斯的这项科学研究，目的在于探索对肠癌肝转移病人的一系列时间点的ctDNA分析在临床上的意义和潜在应用，该研究结果发表在Theranostics（IF=8.7）
论文发表截图
研究简介
本研究前瞻性招募了年5月至年10月在医院进行治疗的肠癌肝转移患者，最终来自91例患者的50个肠癌原发灶样本和48个肝转移样本进行了全外显子组测序（WES），对不同时间点的个血液样本（基线，手术前，手术后，化疗后以及复发时）进行了-肿瘤相关基因测序。首先，通过对比组织和基线血的测序数据，发现这些基因突变在组织与血液中是高度一致的，如图1。
图1.在50对配对的原发灶和基线血样本中突变的一致性
本研究纳入分析的91例患者中，有84例（92%）接受了术前新辅助化疗，83例（91%）接受了术后辅助化疗。在基线血中，88.7%的样本中能检测到突变，VAF中位值21.42%（0～72.9%）。通过对4个不同时间点的ctDNA分析（图2A），我们发现新辅助化疗后，ctDNA显著降低，VAF中位值为1.04%（0～42.19%，P0.）。VAF的下降（降低十倍以上）能显著预测更好的治疗响应，如图2B。VAF下降的32例患者中有23例临床评估为PR，未下降的14例患者中仅3例为PR。
图2.治疗过程中ctDNA的动态分析
本研究还重点分析了不同时间点ctDNA检出是否具有预后价值，通过Kaplan-Meier分析发现，如图3，术后ctDNA以及辅助化疗后ctDNA可以显著区分复发和不复发患者，而基线血和术前血则不具备预测价值。
图3.时序ctDNA分析在肠癌肝转移患者中的预后评估价值。
讨论与启发
我们的结果表明在治疗过程中，ctDNA的多时间点分析至少具有三个方面的临床意义：首先，ctDNA水平的动态变化能预测新辅助化疗的肿瘤响应。其次，术后以及辅助化疗后的ctDNA水平能反映肝脏切除后的微小残留病灶并且预警复发。最后，MRD监测过程中的ctDNA动态变化可能帮助优化辅助治疗管理决策。
但同时本研究也有一定局限性：首先，患者的OS数据还不够成熟，需要跟踪更长的时间；第二，此研究是一个单中心、小队列的研究，我们需要多中心的大队列研究来对结论进行验证；第三，在样本收集方面，不是所有患者都提供了四个时间点的血液样本，一定程度损坏数据的完备性，但这确实也是临床实操很难避免的困难。总的来讲，这项研究证明了用ctDNA分析能预测肠癌肝转移患者的临床结果，尤其是在辅助治疗后的时间点上。
教授点评
徐瑞华医院院长
在今年新颁布的NCCN肠癌指南中，明确了ctDNA可作为术后MRD监测的标志物，无论是单纯手术患者，还是术后化疗患者，MRD检测都能提前预警复发。但指南同时表明，目前还缺乏基于ctDNA的MRD检测能使临床受益的证据，鼓励进行更多的临床研究。不过，ctDNA的检测标准，以及在临床上的阈值如何设定，都有待于继续探索。我们的这项研究初步证明了对于肠癌肝转移患者，辅助化疗后以及术后的ctDNA能提示复发，为临床评估提供了分子层面的证据。
核心专家简介
徐瑞华MD,PhD—教授，博士生导师、结直肠癌内科首席专家
中山大学肿瘤防治中心院长、所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，肿瘤医学省部共建协同创新中心主任，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任。长期从事肿瘤内科临床工作，在消化系统肿瘤治疗、早诊筛查、转移耐药方面做出国际先进的创新性成果：1.在国际上首创了多种晚期胃肠肿瘤的治疗方案，建成了结直肠癌全程治疗新体系，优化了分子标志物指导下的晚期胃癌靶向治疗策略，多项研究结果被美国NCCN指南引用，成为新的国际标准。2.应用ctDNA甲基化技术及人工智能辅助内镜技术等提高了消化系统肿瘤的早诊率。3.肿瘤转移耐药研究取得突破，创新了分子标志物指导下的免疫治疗策略，明显提高了疗效，并推动了我国新药临床研究发展。研究成果大幅延长了晚期胃癌、肠癌患者的总生存时间，所治疗病患的5年生存率达国际领先水平。研究结果被写入多部国际指南和英文经典专著，在全世界推广应用；连续入选了中国高被引学者；担任国家研究生统编教材《肿瘤学》主编；以第一完成人获2项国家科技进步二等奖及6项省部级科技进步一等奖（2项中华医学科技奖一等奖、2项广东省科技进步一等奖及2项教育部高等院校科学研究优秀成果一等奖）。以通讯或第一作者发表高水平论文篇，有多篇文章发表在国际上重要的学术期刊上，如《NatureMaterials》、《LancetOncology》、《JournalofClinicalOncology》、《JAMAOncology》等。李宇红—教授
从事肿瘤内科临床工作20余年，尤其在消化道肿瘤（肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、胆管癌、胃肠胰神经内分泌肿瘤等）治疗方面有较丰富的经验。近年来，主要专注于消化道肿瘤的临床和转化研究工作。年和年分别赴法国PaulBrouss医院和美国MayoClinic短期进修消化道肿瘤治疗。主持和参加国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市协同创新重大专项等多项基金项目。公开发表论文余篇，其中以第一作者或通讯作者在《ClinicalCancerResearch》,《AnnalsofOncology》,《Cancer》等杂志发表SCI论文近30篇。为“结直肠癌的个体化治疗研究和应用”项目的重要完成人之一，该项目荣获年国家科技进步二等奖，年中华科技奖一等奖、年广东省科技进步一等奖。
参考文献
Theranostics.;11(14):–.doi:10./thno.
编辑
李映梅
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