近年来，免疫治疗在结直肠癌（CRC）领域的探索取得突破，令很多晚期患者有了更多的药物选择[1]。然而免疫治疗的获益人群目前仅局限于MSI-H/dMMR[2]，探索靶向联合免疫治疗或将为MSS/pMMR患者带来新希望。作为我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），呋喹替尼在FRESCO研究[3]中证实了在mCRC中的疗效，并被指南推荐用于mCRC患者的三线治疗标准方案[4-6]。在此基础上，呋喹替尼联合免疫治疗的研究正在开展，并展现了出色的临床应用前景[7-8]。
本期分享2例晚期结直肠癌术后基于呋喹替尼单药或联合免疫的多线治疗病例，并特邀医院刘天舒教授作简要点评。
（以下病例仅系相关研究者在临床研究过程中的病例简述，供医疗专业人士科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）
病例提供者
哈尔滨医院魏孝礼
基本情况
一般资料：患者女性，52岁。
主诉：右半结肠癌术后2月余。
病史：-02-21于外院行右半结肠癌根治术，术后恢复良好，未行任何抗肿瘤治疗，未提供术前影像。
既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病病史、乙丙肝炎。
病理：回盲部结肠低分化腺癌，侵及肠周脂肪组织，脉管阳性；网膜及断端未见癌；肠周淋巴结见癌转移25/25；阑尾慢性炎。
体格检查：ECOG0分。
实验室检查：CEA1.49ng/mL。
影像学检查：-04-09行胸部全腹盆腔CT。
图1术后第一次复查CT（-04-09）
基因检测：KRAS野生型，NRAS野生型，BRAFVE/E2/D突变。
诊断：右半结肠癌术后（pT3N2bM1，IV期），腹膜后淋巴结转移瘤，纵隔淋巴结肿大，KRAS野生型、NRAS野生型、BRAFVE/E2/D突变。
治疗经过
第一阶段：一线治疗（-04至-08）
贝伐珠单抗联合XELOXIRI化疗1周期，因患者化疗过程中伊立替康过敏，遂停用伊立替康，改为贝伐珠单抗联合XELOX方案化疗2周期。-08行胸部全腹盆腔CT，发现双侧肾上腺转移瘤，疗效评估PD。
图2贝伐珠单抗联合化疗，评价PD
基因检测结果提示未检测到MSI-H，无MMR相关基因突变。
图3基因检测
第二阶段：二线治疗（-09至-10）
口服呋喹替尼5mg/d，21天为一疗程。患者出现声音嘶哑，高血压1级和背部疼痛。-10行胸部全腹盆腔CT，原转移灶持续增大，新发左侧附件区转移瘤，疗效评估PD。
图4呋喹替尼治疗，评价PD
第三阶段：三线治疗（-10至今）
PD-1单抗mgivgtt1/d+呋喹替尼4mgpod1-d21。治疗期间出现副作用，声音嘶哑1级，高血压1级，未使用药物控制。肿瘤标志物始终在正常范围内，尿蛋白正常，甲状腺功能正常。治疗至今定期行胸部全腹盆腔CT复查，疗效评估PR。
图5呋喹替尼+PD-1单抗，评价PR（第1排：-10-12；第2排：-12-08；第3排：-7-27；第4排：-4-18）
病例总结
该例为中年女性，右半结肠癌术后,伴BRAFVE/E2/D突变。术后2个月，开始出现腹膜后淋巴结转移，化疗敏感性、耐受性欠佳。二线呋喹替尼单药治疗后疾病进展。此后进行呋喹替尼联合免疫检查点抑制剂治疗，疗效达到PR，至今PFS19个月，目前定期随访中。患者整体耐受性良好，整体不良反应可控。
病例提供者
医院王辛马骥
基本情况
一般资料：患者女性，63岁。
主诉：直肠癌术后。
病史：年因“出现大便带血，鲜红色，量少”外院就诊。指检发现距肛5cm直肠右壁扪及新生物，退指套血染。肠镜提示距肛3-6cm溃疡型新生物。活检结果为直肠中低分化腺癌。免疫组化：MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、Ki67阳性率约60%。CT提示直肠中段肠壁不均匀增厚伴强化，多系直肠癌。肝肺部未见明显异常。ECOGPS0分。-12行“腹腔镜直肠癌根治术”，术中见腹腔内多发粘连，肝脏未见包块。
术后病理：肿瘤体积3.2cm×2.8cmx1.8cm。溃疡型，腺癌，G2。侵及肠周脂肪，pT3(无浆膜覆盖)，有脉管内癌栓、神经受侵。环周切缘阳性，肿瘤侵出肌层距离约小于1mm。直肠系膜受累(侵犯系膜小于等于1/3)，受检淋巴结22枚，阳性淋巴结1枚，查见癌结节。免疫组化：MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、HER2(-)、Ki67阳性率约60%。
基因检测：RAS和BRAF均野生型。
诊断：直肠癌术后，pT3N1cM0ⅢB期，pMMRRAS和BRAF野生型，有脉管和神经受侵。
治疗经过
第一阶段：术后辅助治疗（-01至-05）
-01行XELOX方案化疗，奥沙利铂mgd1ivgtt+卡陪他滨mgd1-14bid,q3w。-02开始同步放疗，放疗总剂量DT=50.4Gy/28f，放疗期间口服卡陪他滨(mgbid)。-5复查CT，双肺及肝脏出现多个转移病灶，疗效评价PD。
图7术后辅助放化疗，评价PD
第二阶段：术后复发一线治疗（-05至-01）
-05行F0LFIRI+西妥昔单抗治疗，伊立替康mgivgttd1+亚叶酸钙mgivgttd1+氟尿嘧啶mgivgttd1+氟尿嘧啶1mgCIV23h+西妥昔单抗mgivgttd1,q2w。-07（治疗4周期）复查CT，疗效评价SD。-10（治疗10周期）复查CT，疗效评价SD。-01（治疗13周期）复查CT，双肺转移灶增多增大，肝脏出现新病灶，疗效评价PD。
图8F0LFIRI+西妥昔单抗治疗13周期后复查评价PD
第三阶段：术后复发二线治疗（-01至-12）
因入组临床研究，于-01行雷替曲塞4mgd1+贝伐珠单抗mgd1+替吉奥50mgbidd1-14，q3w治疗。-06（治疗5周期）复查CT，疗效评价SD。-09（治疗8周期）复查CT，疗效评价SD。-12（治疗11周期）复查CT，肝脏病灶明显增大，双肺出现新发病灶，疗效评价PD。
图9雷替曲塞+贝伐珠单抗+替吉奥治疗11周期后复查评价PD
第四阶段：术后复发三线治疗（-12至-03）
-12行呋喹替尼治疗，口服，5mgqd，d1-21q4w。-02（治疗2个月后）复查CT，疗效评价SD（缩小）。-04（治疗4个月后）复查CT，肝脏病灶稳定，双肺病灶空洞样改变并明显缩小，疗效评价PR。-06（治疗6个月后）复查CT，肝脏病灶明显缩小，双肺病灶持续缩小、部分消失，疗效评价PR。-09（治疗9个月后）复查CT，肝脏病灶稳定，双肺病灶持续缩小、部分消失，疗效评价PR。
图10呋喹替尼治疗4个月后复查评价PR
图11呋喹替尼治疗6个月后复查评价PR
图12呋喹替尼治疗9个月后复查评价PR
-09行肝病灶SBRT治疗，总剂量DT=48Gy/4f。
-11（治疗11个月后）复查CT，肝脏病灶略有缩小，双肺病灶持续缩小，疗效评价PR。-03（治疗15个月后）复查CT，肝脏病灶明显增大，肺左叶病灶明显增大，疗效评价PD。
图13呋喹替尼治疗11个月后复查评价PR
图14呋喹替尼治疗15个月后复查评价PR
第五阶段：术后复发四线治疗（-03至-06）
-3行呋喹替尼5mgqd，d1-14q3w+信迪利单抗mgq3w治疗。-3行左肺病灶SBRT治疗，总剂量DT=60Gy/5f。-06（治疗3个月后）复查CT，肝脏病灶稳定，出现少量腹水，双肺病灶部分稳定，部分增多增大，疗效评价PD。
图15呋喹替尼+信迪利单抗治疗3个月后复查评价PD
第六阶段：术后复发五线治疗（-06至-12）
患者多线抗肿瘤治疗之后出现了严重的肝功能异常，总胆红素.2umol/L，直接胆红素.7umol/L，间接胆红素27.5umol/L，AST为92IU/L，ALT为IU/L。腹部超声提示，肝内胆管扩张，多系肝肿瘤压迫所致。ECOGPS2分。
停用目前的抗肿瘤治疗，超声引导下肝内胆管左外下支PTCD治疗，积极保肝治疗。治疗1个月后肝功能好转。患者身体状况较差，但治疗意愿较为强烈，建议可以考虑恢复呋喹替尼治疗。
患者年7月至10月期间，间断呋喹替尼治疗，年12月腹部CT提示，腹水明显增多，腹膜炎征象，肝内多发转移瘤，较6月份增多增大。
图16年12月腹部CT
病例总结
该例为老年女性，直肠癌术后。术后4个月辅助治疗期间出现肝脏、肺部转移，既往接受一线西妥珠单抗+化疗、二线贝伐珠单抗+化疗后疾病持续进展。三线呋喹替尼单药治疗最佳疗效PR，PFS达到15个月，进展后进行呋喹替尼联合免疫检查点抑制剂治疗，疗效达到PR，3个月后复查再次进展。多线抗肿瘤治疗后出现严重肝功能异常，给予PTCD治疗，并积极保肝治疗，肝功能好转后间断呋喹替尼治疗。目前患者OS合计达到50个月。
专家点评
本期2个病例，均在CRC术后短期内发生复发转移。病例1在经历化疗、呋喹替尼单药治疗后疗效欠佳，仍快速进展，三线应用呋喹替尼+PD-1单抗获得PR，至今PFS19个月，患者整体耐受性良好。病例2术后复发转移后经历多线靶向+化疗治疗，均能够在一定时间内有效抑制肿瘤进展，但最终仍会进展。三线治疗开始呋喹替尼单药治疗，并在此期间行SBRT治疗，肝脏病灶和肺部病灶均实现持续性缩小，PFS达到15个月，再次进展后加用PD-1单抗，但效果欠佳，3个月后再次进展，并且由于多线治疗肝功能存在严重异常，在保肝治疗基础上间断呋喹替尼治疗，患者OS更是高达50个月。本期2个病例印证了呋喹替尼在后线治疗中的优异疗效和耐受性，同时也令大家看到了呋喹替尼联合免疫治疗的前景。未来，有必要进一步探索呋喹替尼在CRC中的精准治疗策略，寻找呋喹替尼联合治疗的最佳获益人群，为晚期CRC患者提供更丰富的治疗选择。
CRC术后复发患者生存较长，但多线治疗后治疗选择有限。近年来，靶向治疗在CRC中的探索逐渐深入，随着亚洲III期临床研究CONCUR研究的成功[9]，晚期CRC治疗正式步入靶向治疗的时代。此后，由中国学者牵头开展的FRESCO研究[10]也获得预设结果，研究证实呋喹替尼能够延长既往曾接受至少两线化疗或/和靶向治疗的晚期mCRC患者的OS（9.30个月vs6.57个月，HR=0.65，P0.）和PFS（3.71个月vs1.84个月，HR=0.26，P0.）。基于此，呋喹替尼于年顺利在我国获批上市，现在已广泛应用于晚期CRC三线及后线治疗。
在此基础上，靶向联合免疫用于晚期CRC的探索也正在继续。免疫治疗在MSI-H/dMMRCRC患者中取得进展，并已成为一线标准治疗方案，但对于在CRC中占比更高的MSS/pMMR患者而言，免疫治疗策略仍有待优化。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，两项关于小分子抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在CRC患者后线治疗中的小型研究令临床看到新方向。一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的Ib期研究结果[7]显示，在至少经二线治疗失败的转移性CRC患者中，呋喹替尼联合信迪利单抗的ORR达到22.7%，患者中位PFS达5.6个月。另一项呋喹替尼联合Gptanolimab（GB）治疗mCRC研究[8]显示，该联合治疗方案的ORR为26.7%，DCR为80%，患者中位PFS为7.33个月。尽管研究样本量较小，但研究结果展现了抗血管生成治疗联合免疫治疗的临床应用潜力，值得更加广泛地开展大规模临床试验。
参考文献
[1]GanshK.NatRvGastrontrolHpatol.Fb;19(2):93-94.
[2]OokiA,tal.JAnusRctumColon.Jan28;5(1):11-24.
[3]JinLi,tal.JAMA.;(24):-.
[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（）.
[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（）.
[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（）.
[7]ASCO.AbstractPostr.
[8]ASCO.Abstract.
[9]LiJ,tal.LanctOncol.;16:-.
[10]JinLi,tal.JAMA.;(24):-.
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